Братья начинали с исполнения госпелз в Цинциннати; в 1957 году они перебрались в Нью -Йорк и изменили свой стиль на более «светский».
В 1959 году они подписали контракт с фирмой RCA и выпустили дебютный альбом «Shout», попавший в число 50 популярнейших дисков США. Группа постепенно приобретала репутацию одного из самых эффектных концертирующих коллективов, но первый хит появился лишь в 1962 году - «Twist And Shout» ( 17-е место); позже эту композицию популяризовали The Beatles, бывшие большими поклонниками The Isley Brothers. В первой половине 60-х The Isley Brothers организовали собственную фирму грамзаписи, привлекали к студийной работе Джими Хендрикса, однако настоящий успех пришел после того, как братья подписали контракт с негритянской фирмой Motown - первый же сингл, записанный на этой фирме («This Old Heart Of Mine», 12-е место в США, 47-е - в Англии), стал популярным и в Европе, а группа прочно обосновалась в хит-парадах США. Однако в 1969 году, почувствовав творческую зависимость, The Isley Brothers ушли из Motown и «расконсервировали» свою фирму T-Neck, на которой одно время записывались Джими Хендрикс и группа Sly And The Family Stone. В том же 1969 году к старшим присоединились младшие братья Эрни (гитара) и Марвин (бас-гитара), а также Крис Джаспер (клавишные) и барабанщик Эверетт Коллинз. В новом составе группа успешно преодолела 70-е, создав за десятилетие более 15 хитов и 10 «платиновых» альбомов, и в статусе «супер-соул-ритм-энд-блюзRHYTHM & (R&AT-группы» вступила в 80-е. К 1985 году в группе остались лишь Эрни и Марвин Айли и Крис Джаспер. В марте 1986 года умер О' Келли, вновь вернулись Рональд и Рудольф, музыкальное направление несколько изменилось - из сложного смешения стилей сейчас, пожалуй, резко выделился один, ритм-энд-блюзRHYTHM & (R&AT с некоторым «налетом» госпелз, что возвращает The Isley Brothers к истокам карьеры. В начале девяностых ходили упорные слухи о том, что The Isley Brothers на грани распада, однако регулярно выходящие студийные альбомы эти слухи опровергают.