Родился в Вуковаре (Австро-Венгрия, сейчас Сербия), старшим из двух сыновей бондаря Стжепана Ружички и Любицы Север. В 1891, после смерти отца, Ружичка с матерью и братом переехали в Осиек, где он закончил гимназию.
Ружичка планировал работать на недавно построенном в Осиеке сахарном заводе, но получить образование предпочел в Германии, так как в Австро-Венгерской империи было неспокойно. В 1906 поступил в Технический университет в Карлсруэ. Завершив высшее образование в рекордные сроки (всего за два года),он в 1910 получил одновременно инженерный диплом за работу по исследованию реакционной способности кетенов и докторскую степень за диссертацию «Фенилметилкетен», выполненную под руководством Г.Штаудингера (Нобелевская премия по химии, 1953), у которого он начал работать ассистентом.
В 1912 Штаудингер был назначен директором Федерального технологического института в Цюрихе, и Ружичка последовал за ним. В течение четырех лет он помогал Штаудингеру исследовать инсектициды, создаваемые растением Chrysanthemum cinerariefolium. Увлекся химией природных веществ и в 1916 объявил Штаудингеру о своем решении заняться самостоятельными исследованиями. Тот лишил Ружичку своей поддержки.
В 1917 Ружичка получил швейцарское гражданствоином. В том же году немецкая фирма по производству духов «Хаарман и Реймер» предоставила ему ссуду для разработки способа синтеза ирона, ароматического вещества с запахом фиалок. Примерно в это же время он стал лектором Федерального технологического института, это открыло ему доступ в институтские лаборатории.
С 1918 по 1921 Ружичка проводил исследования по заказу швейцарской химической фирмы «Сиба А. Г.», а в 1920 стал лектором в Цюрихском университете. В 1920–1924 синтезировал алициклические кетоны с размером цикла от 8 до 34. Занимался он и природными алициклическими производными. Предложил способ определения (с помощью дегидрирования) углеродного скелета сесквитерпенов, которые находятся в некоторых растительных маслах (гвоздика, аир и др.). Несмотря на то, что в 1923 Федеральный технологический институт избрал его профессором, он не получал там жалованье. Поэтому в 1926 стал работать в лаборатории женевской парфюмерной фабрики. В 1930 определил строение такого представителя сесквитерпенов, как сантонин (известное противогельминтное средство). Над его структурой в свое время ломали головы многие известные химики, например Станислао Канниццаро (1826–1910) и Р.Майер. Ружичка определил структуру других природных алициклических производных – циклопентадеканона, выделенного из ромашки, и мускона, синтезировал цибетон. Ирон, который считался отдельным веществом веществом, оказался смесью нескольких кетонов, как было показано Ружичкой.
В 1926 Ружичка стал профессором органической химии Утрехтского университета и работал там до 1929, после чего вернулся в Цюрих директором Федерального технологического института, став преемником Р.Куна Нобелевская премия по химии (1983).
В 1930-е Ружичка начал исследовать структуру сложных терпенов и других родственных углеводородов. К 1934 он частично синтезировал мужские гормоны – андростерон и тестостерон, а в следующем году определил структуру тестостерона. В 1935 Бутенандт и Л.Ружичка, независимо друг от друга, синтезировали тестостерон. Они обнаружили, что мужская половая гормональная активность определяется двойной связью между 4-м и 5-м aтомами углерода в cтериновом ядре. Если эта двойная связь наблюдается между 1-м и 2-м атомами углерода, то возникает женское эстрогенное влияние.
Ружичку стали выдвигать на Нобелевскую премию с 1931. Среди его номинаторов в 1937 был академик Александр Евграфович Фаворский (1860–1945) из Ленинградского государственного университета. Ружичка разделил премию в 1939 с Бутенандтом «за работу по полиметиленам и высшим терпенам». Вторая мировая война сделала невозможной поездку в Стокгольм, и Ружичка получил премию из рук шведского посла барона Ханса Г. Бек-Фрииса на специальной церемонии, которая состоялась 16 января 1940 в Федеральном технологическом институте Цюриха и смог прочесть свою Нобелевскую лекцию в Стокгольме только 5 лет спустя, 12 декабря 1945.
Исследование строения, свойств и способов получения половых гормонов подготовило почву для изучения роли коры надпочечников, которая секретирует гормоны, регулирующие обмен воды и электролитов, а также углеводный и белковый обмен в организме. Начиная с середины 30-х годов швейцарский химик Тадеуш Рейхштейн (1897–1996) с сотрудниками выделили не один десяток гормонов из экстрактов коры надпочечников, названных по источнику их получения кортикостероидами. По мере их выделения определялось и их строение, а также исследовались физиологическая роль и механизм действия. В 1950 за цикл работ в этом направлении Эдвард Келвин Кендалл (1886–1972), Рейхштейн и Филип Шоуолтер Хенч (1896–1965) получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Еще одна важная задача – синтез кортикостероидов. Полный синтез одного их них, кортизона, потребовал 20-летних усилий Вудворда (Нобелевская премия по химии, 1965) и, несмотря на ничтожный выход (1,7Ч10–8 %), был воспринят как одна из величайших побед синтетической органической химии.
В годы войны он помог нескольким евреям, ученым, бежать из оккупированной нацистами Европы, а другим предоставил приют. Активно поддерживал югославское движение Сопротивления. Основал Швейцарско-югославское общество по оказанию помощи жертвам войны, причем, забота о них проявлялась во время военных действий и после их окончания.
В послевоенные годы Ружичка посвящал много времени коллекционированию предметов искусства, отдавая предпочтение работам голландских и фламандских мастеров 17 в. Впоследствии он подарил свою коллекцию Цюрихскому художественному музею. Сильный дальтонизм (особенно плохо он различал красный цвет) не мешал Ружичке заниматься цветной фотографией.
Уйдя в 1957 в отставку из Федерального технологического института, продолжал работать консультантом ряда химических компаний. В отставке стал страстным садоводом, особенно любил разводить розы и альпийские цветы. Про себя говорил, что совмещает три профессии – химика, садовода и искусствоведа, и каждая из них требует его полной отдачи.
Ружичка «обладал волевым характером и был энергичной, можно сказать, вдохновенной личностью, — вспоминал в биографическом очерке его ученик (Нобелевский лауреат, 1975) Прелог. – Его искренность и прямота часто шокировали многих, кто с ним общался, а иногда они даже чувствовали себя оскорбленными. В то же время он был способен охотно признать критику в свой адрес, если она была хорошо аргументирована». Лектором он был никудышным, и немногочисленные слушатели его лекций собирались ради юмора лектора и изобретательности его ассистента.
Работы: Значение теоретической органической химии для химии терпеновых соединений. – В кн.: Перспективы развития органической химии. Под ред. А. Тодда. Пер. с англ. и нем. М., 1959; Über den Bau der Organischen Materie; Antrittarede Gehalten am 10. Utrecht, 1926; Über Konstitution und Zusammenhange in der Sesquiterpenreihe. Berlin, 1928.