Пол Грингард

Биография

Степень доктора философии получил в 1953 г. в Университете им. Дж. Хопкинса в Балтиморе, после чего проработал шесть лет в разных биохимических лабораториях в Лондоне и в Бетесде. Несколько лет возглавлял биохимические исследования в фармацевтической компании Гейги, а в 1968 г. продолжил карьеру университетского ученого, вначале в Йеле, а с 1983 г. и по сей день руководит лабораторией молекулярной и клеточной нейробиологии в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке.

Г. удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие механизма действия дофамина и ряда других медиаторов при синаптической передаче.

Действуя на рецептор клеточной мембраны, медиатор запускает реакции фосфорилирования особых «ключевых» белков. Измененные белки, в свою очередь, формируют в мембране ионные каналы, по которым и передаются сигналы. Различные ионные каналы клетки определяют ее ответы на воздействия.

В конце 60-х годов уже было известно, что дофамин, норадреналин и серотонин являются нейромедиаторами, однако механизм их действия оставался неясным. К началу 70-х годов выяснили, что дофамин, норадреналин и серотонин – медиаторы в центральной нервной системе, оказывающие необычное воздействие на клетки-мишени. В отличие от быстрых, наступающих за миллисекунды, эффектов классических аминокислотных медиаторов и ацетилхолина, действие катехоламинов нередко развивается за сотни миллисекунд или секунды и может длиться даже часами. Такой способ передачи сигналов между нейронами назвали «медленной синаптической передачей».

В 1979 г. Джон Эклс в соавторстве с двумя канадскими биохимиками, супругами Мак-Гир, опубликовал статью, в которой предложил называть эффекты классических быстрых медиаторов ионотропными, имея в виду, что они воздействуют на ионные каналы в синаптической мембране, а медленные эффекты – метаботропными, предполагая, что они требуют вовлечения метаболических процессов внутри постсинаптического нейрона. Как писали эти авторы в 1978 г., полная история катехоламинов не может быть рассказана, потому что наиболее важные открытия – расшифровка их эффектов на постсинаптические клетки – еще не сделаны.

Завесу неизвестности над этим вопросом приоткрыл Г. Он показал, что медленная синаптическая передача через метаботропные рецепторы вызывает внутри нервных клеток химическую реакцию, фосфорилирование, т.е. присоединение к белкам фосфатных групп с последующим изменением формы и функции этих белков. Г. с сотрудниками обнаружили, что связывание дофамина с рецепторами на клеточной мембране повышает в клетке содержание «вторичного посредника» – циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это активирует фермент протеинкиназу А, которая способна фосфорилировать многие белки в нервной клетке. Среди фосфорилируемых белков находятся, в частности, мембранные белки различных ионных каналов, которые контролируют возбудимость нервной клетки и обеспечивают генерацию и передачу нервных импульсов нейроном. Поэтому дофамин и другие медиаторы, действующие через метаботропные рецепторы, способны модулировать посредством этого механизма возбудимость нервных клеток и их реакции на медиаторы, действующие через ионотропные рецепторы.

Г. установил, что стимуляция дофамином рецепторов клеточной мембраны является причиной поступления второго медиатора – цАМФ – в клетку. Она ак

тивирует протеинкиназу А, которая способна присоединять фосфатные молекулы к другим белкам в нейроне. Он установил, что процесс медленной синаптической передачи связан с химической реакцией фосфорилирования белка. Сначала нейромедиатор воздействует на рецептор, расположенный на поверхности клетки, что является пусковым механизмом каскада реакций, в результате которых «ключевые белки» регулируют различные функции нейрона. За счет присоединения фосфатной группы (фосфорилирование) или удаления ее (дефосфорилирование) изменяются форма и функции белка. Благодаря этим механизмам действия нейромедиаторы могут передавать сигнал от одного нейрона к другому. Открытие Г. помогло глубже понять механизм действия многих лекарственных препаратов, влияющих на фосфорилирование белков в нейронах.

Впоследствии Г. показал, что в клетках мозга протекают еще более сложные процессы. Медиаторы, подобные дофамину, действующие через метаботропные рецепторы, могут вызывать не только фосфорилирование, но и дефосфорилирование белков. При этом многие из их сложных эффектов внутри клетки опосредуются воздействием на регуляторный белок DARPP-32, который в свою очередь влияет на функции многих других белков в клетке. Эти работы Г. позволили также понять эффекты некоторых антипсихотропных препаратов, которые, как оказалось, специфически влияют на фосфорилирование белков в различных нервных клетках.

Таким образом, исследования Г. раскрыли окно в новый мир внутриклеточных эффектов медиаторов, осуществляющих медленную синаптическую передачу. Они продемонстрировали, что, помимо классических эффектов, реализующихся через ионотропные рецепторы и непосредственное изменение электрических мембранных потенциалов, многие нейромедиаторы (катехоламины, серотонин и некоторые нейропептиды) оказывают влияние и на биохимические процессы в цитоплазме нейронов. Именно этими метаботропными эффектами и обусловлено необычно медленное действие таких медиаторов и их длительное, модулирующее влияние на функции нервных клеток. Поэтому такие нейромедиаторы часто вовлечены не в передачу быстрых сигналов для восприятия, движения, речи, а в оркестровку сложных состояний нервной системы – эмоций, настроений, мотиваций. Иллюстрацией этому тезису может служить недавняя статья Г. и его сотрудников в «Science», показывающая, что дофамин и DARPP-52 участвуют в регуляции полового поведения у крыс.

Синаптическая передача особенно важна для речи, движения и сенсорного восприятия. Работа Г. позволила лучше понять механизм действия многих известных лекарств и разработать новые. Узнав о присуждении ему Нобелевской премии, Г. пошутил: «Мы работали столько лет безо всякой конкуренции, потому что нас считали не совсем нормальными». Но зато вполне серьезно он передал свою часть премии в университетский фонд для поощрения женщин, работающих в биомедицине