После окончания миссионерских школ работал писарем, почтовым чиновником, затем служащим одной из бельгийских компаний. Одновременно занимался литературной, журналистской деятельностью: основал газету "Ухуру" ("Свобода"), был директором еженедельника "Эндепанданс".
Получил образование в бельгийских школах Конго (в то время колонии Бельгии). В возрасте 19 лет поступил на работу почтовым чиновником в Стэнливиле. Одиннадцать лет спустя был посажен в тюрьму за растрату 2500 долларов США. Выйдя из заключения, стал президентом Национального движения Конго. В 1959 снова оказался за решеткой за подстрекательство к беспорядкам, но был освобожден и присутствовал на конференции в Брюсселе в 1960, где обсуждался вопрос о независимости Конго. Республика Конго обрела независимость 30 июня 1960. Лумумба занял пост премьер-министра, а Жозеф Касавубу – пост главы государства. Вскоре в конголезской армии вспыхнул мятеж, бельгийские войска вернулись в страну, отделилась провинция Катанга. В июле 1960 в Нью-Йорке Лумумба призвал ввести в Конго войска, но не получил поддержки ООН. Когда он вернулся в Конго, его противоречия с ООН по вопросу о Катанге обострились настолько, что он направил армейские части в провинцию Касаи для подготовки вторжения в Катангу. 5 сентября 1960 Касавубу отстранил Лумумбу от его обязанностей, он был помещен под домашний арест, а впоследствии переведен в военный лагерь Тишвиль около Леопольдвиля (ныне Киншаса), где содержался в заключении. Затем Лумумба был направлен в отдаленный район Катанги. Сообщалось, что Лумумба совершил побег 10 февраля 1961, а 12 февраля был убит деревенскими жителями в неустановленном месте. Позже появились сведения о том, что он, возможно, умер еще 17 января 1961. Мемуары Лумумбы Конго, моя страна (Congo, My Country) были опубликованы в 1961.