Профессиональный мексиканский футболист. Начал свою карьеру в уругвайском футбольном клубе «Данубио», потом в шестнадцатилетнем возрасте переехал в Грецию, чтобы играть за клуб «Олимпиакос».
Кастильо родился в мексиканском городе Сан-Луис-Потоси, где его отец, который был профессиональным уругвайским футболистом, выступал за клуб «Сан Луис». Семья Нери переехала в Южную Америку когда он был ещё маленьким ребёнком, там же он начал играть за юношескую команду клуба «Данубио».
С этой командой он отправился на бразильский юношеский турнир, где его и приметили скауты из европейских клубов. Кастильо отправился на просмотр в «Манчестер Юнайтед», однако ему не удалось получить разрешение на работу, и на этом его надежды сыграть в английской премьер-лиге не оправдались.
В 16 лет Кастильо с позволения своего отца отправился в греческий «Олимпиакос». Спустя три года он уже стал игроком основного состава и выступал не только в Греции, но и на международной арене.
Однако в его карьере не всё складывалось гладко. Переход в итальянский «Милан», о котором наделали много шума, так и не состоялся. В «Олимпиакосе» сменилось руководство, в команду пришёл легендарный бразилец Ривалдо — всё это было настоящей проверкой для юного мексиканца.
Нери пришлось вновь сесть на лавку запасных, и в 2006 году его отец и агент начали переговоры с мексиканским клубом «Гвадалахара», однако переговоры сорвались, потому что «Олимпиакос» наотрез отказался расставаться с молодым дарованием.
Незадолго перед этим Кастильо забил со штрафного в матче, который он считал последним в футболке греческого клуба. Кастильо буквально «выкрал» мяч у своего товарища по команде, который должен был исполнить штрафной, и после забитого гола бросил футболку фанатам. Сам он после своих действий выглядел слегка неловко.
В сезоне 2006—2007 Кастильо набрал отличную форму. Стало видно, что он сильно изменился, повзрослел в футбольном плане. Его игра заставила боссов греческого клуба задуматься о продлении контракта и улучшении финансовой стороны.
В предсезонных матчах 2006—2007 мексиканец стал лучшим бомбардиром клуба, забив семь голов в товарищеских матчах. Однако он продолжал набирать форму и уже стал регулярно забивать голы как в Лиге чемпионов УЕФА, так и в греческом чемпионате. По итогам сезона по забитым мячам и голевым передачам Кастильо занял второе место после бразильца Ривалдо.
31 июля 2007 года Кастильо подписал пятилетний контракт с донецким «Шахтёром» на сумму в 20 миллионов евро. Этот трансфер стал самым дорогим в истории украинского футбола.
Свой первый гол за новую команду Нери Кастильо забил в матче против австрийского «Зальцбурга» в матче Лиги чемпионов.
Но много поиграть за «Шахтёр» мексиканцу не удалось. Он сыграл лишь пару матчей, включая последнюю игру против клуба «Нефтяник-Укрнафта». «Шахтёр» заработал пенальти, однако Кастильо отказался отдавать мяч штатному пенальтисту Кристиано Лукарелли и пробил сам. Голкипер соперника удар парировал и Нери был тут же заменён.
18 декабря 2007 года было объявлено, что Нери Кастильо как минимум на год присоединится к клубу «Манчестер Сити».
Его первый матч состоялся 5 января 2008 года в третьем раунде Кубка Англии против команды «Вест Хэм Юнайтед». Однако на переигровке 16 января он получил травму и был вынужден покинуть поле на 32-й минуте матча.
За весь сезон он выход
ил на поле девять раз. За всё это время он не смог открыть счёт своим голам в Англии.
В связи с приходом бразильца Жо, возвращения в строй Валерия Божинова и наличия большого количества нападающих, вероятность попадания Кастильо в основу резко снизилась.
В августе 2008 года всё больше росла вероятность ухода мексиканца из «Манчестер Сити».
12 августа его агент Хуан Карлос Падиллья признался, что уже поступали предложения от «Реал Бетиса».
14 августа Свен-Ёран Эрикссон, теперь уже тренер сборной Мексики, решил не вызывать Нери Кастильо на отборочные матчи чемпионата мира, объяснив это тем, что Нери прежде всего должен разобраться с собственным будущим.
17 августа итальянская «Рома» тоже вступила в гонку за подпись мексиканца, хотя Хуан Карлос Падиллья заявил, что у «Реал Бетиса» больше шансов, потому что они были первым клубом, выразившим свой интерес.
25 августа было объявлено, что Кастильо присоединится к «Реал Бетису», который смог договориться с «Шахтёром». Однако, в конце концов, никакой сделки не было подписано, и Кастильо был вынужден остаться в Манчестере ещё как минимум на первую половину сезона 2008—2009. После заявления Марка Хьюза о том, что в его планах Кастильо не фигурирует, «Гвадалахара» вновь предприняла попытку подписать Кастильо, чтобы усилить свою команду к предстоящему Южноамериканскому кубку.
Кастильо почти подписал контракт, однако вновь встрял «Шахтёр», который заявил, что не собирается отпускать своего игрока.
7 января 2009 года Кастильо вернулся на Украину. Выступая за свою национальную сборную против команды США, он травмировал мышцу задней поверхности бедра и выбыл приблизительно на три-четыре недели.
30 июля 2009 года официально оформлена годичная аренда Нери Кастильо в днепропетровский "Днепр" с последующим правом выкупа. В "Днепре" игрок будет выступать под 99-ым номером.
Кастильо имел право играть за четыре страны: за Уругвай, потому что его отец оттуда родом, за Италию из-за его родственников с материнской стороны, за Грецию, потому что он провёл там более шести лет и за Мексику, в которой он родился.
Его первый международный опыт он получил после вызова в молодёжную сборную Уругвая до 17-ти лет. Однако сыграть ему всё-таки не дали. Впоследствии тренер греческой сборной Отто Рехагель попытался привлечь Нери в сборную Греции, но Кастильо всё же предпочёл свою родную сборную Мексики.
Дебют Кастильо за сборную состоялся 2 июня 2007 года против команды Ирана. Игра проходила в его родном городе и завершилась победой Мексики 4:0. Он сыграл в Золотом кубке КОНКАКАФ 2007, где забил свой первый гол за сборную против команды Кубы.
Нери был включён в состав сборной Мексики на Кубок Америки. Травма Хареда Боргетти обеспечила Кастильо место в основе, и он доказал, что его выбрали не зря. Он отличился в матче против Бразилии, а затем против Эквадора. В результате он стал третьим бомбардиром турнира после Хуана Романа Рикельме и Робиньо.
Чемпион Греции (4) - 2000/01, 2004/05, 2005/06, 2006/07
Обладатель Кубка Греции (2) - 2005, 2006
Обладатель Кубка УЕФА: 2008/2009
Серебряный призёр чемпионата Украины 2008/2009