Племянница Анны Монс, статс-дама императриц Анны Иоанновны и Елизаветы Петровны, по приказу последней выпоротая, лишенная языка и сосланная в Сибирь.
Мать Натальи, Матрена Монс, была статс-дамой Екатерины I и являлась супругой московского губернатора генерала Фёдора Николаевича Балка (поэтому носила прозвище «Балкша»). Их дочь Наталья стала женой любимца Петра I и двоюродного брата царицы Евдокии Федоровны, морского офицера, впоследствии вице-адмирала и кавалера ордена св. Александра Невского Степана Васильевича Лопухина.
Еще девочкой вошла в свиту Екатерины Иоанновны и сопровождала её к супругу в Мекленбург (1716). Приблизительно до 1718 года вернулась в Россию, где вышла замуж, как указывают, по желанию императора.
Но на обе семьи посыпались неприятности. Двоюродный брат Лопухина был осужден по делу царевича Алексея. В 1719 году торжествующий вид Лопухина и его смех во время богослужения по случаю смерти царевича Петра Петровича стал причиной ссылки с женой и детьми в Кольский острог. Наталья последовала за ним и претерпевала всяческие лишения.
Затем по делу брата Виллема Монса, фаворита Екатерины I, (1724) мать Лопухиной Матрену по приказу Петра I выпороли кнутом и сослали в Тобольск. При вступлении на престол Петра II, потомка Евдокии Лопухиной, участь семьи стала более благоприятной. Сенатским указом от 21 июля 1727 г. их вернули из ссылки в Петербург. Император допустил Лопухиных ко двору и возвел Степана Васильевича в звание камергера. При следующих правителях, к которым Лопухина склонялась еще со времен своей мекленбургской поездки, ей и мужу удалось занять относительно видное место. Лопухин получает должность кригскомиссара по морской части (указ Сената 11 сентября 1740 г.) в ранге вице-адмирала и с правом присутствования в Адмиралтейств-коллегии (указ 2 октября 1740 г.). 8-го апреля 1741 г. ей дарят имение: отписную Глумовскую волость в Суздальском уезде, ее мужа производят в генерал-поручики.
«Лопухина была известна как светская женщина, модница, любительница балов и тому подобных развлечений, даже как кокетка, загубившая немало сердец. Говорят, но вряд ли это основательно, будто бы даже сама суровость проявленная Елизаветой в отношении Лопухиной, была вызвана удачным соперничеством в амурных делах».
При вступлении на престол Елизаветы Петровны новая императрица отправила любовника Лопухиной гофмаршала Рейнгольда фон Левенвольде в ссылку. Чету Лопухиных также арестовали, но вскоре отпустили. Они потеряли свои имения и должности.
В 1743 году в результате доноса и политической интриги семью арестовали снова и обвинили в участии в заговоре, допрашивали и пытали («Лопухинское дело»). Окончательное решение гласило, что Степан, Наталья и Иван Лопухины, «по доброжелательству к принцессе Анне и по дружбе с бывшим обер-маршалом Левенвольдом, составили… замысел…». Приговор гласил: вырвать языки и колесовать, но по царской милости его смягчили на следующее: бить кнутом; вырвать языки, сослать в Сибирь, все имущество конфисковать. Ее дочерей, Настасью, Анну и Прасковью сослали в отдаленные деревни.
В Сибири Лопухина пробыла 20 лет, вернулась в Петербург только после кончины Елизаветы Петровны с воцарением Петра III, похоронив мужа и сына. Скончалась в царствование Екатерины II на 64-м году жизни 11 марта 1763 года и похоронена в Спасо-Андрониковом монастыре в Москве. Ее дочь Анна пережила мать на три года. Дочь Настасья вышла замуж за графа Головина, дочь Прасковья — за князя Голицына.
Некоторые исторические факты из биографии Н. Ф. Лопухиной находят своё отражение в многосерийном художественном фильме «Гардемарины, вперёд!» 1987 год(режиссер Светлана Дружинина).