Майкл Браун

Биография

Американский генетик Майкл Стюарт Браун родился в Нью-Йорке, в семье Харви Брауна и Эвелин Браун (Кац). Он учился в Пенсильванском университете, где изучал химию и сотрудничал в университетской газете. В 1962 г. он получил в этом университете степень бакалавра, а в 1966 г. – степень доктора медицины. В течение двух последующих лет Б. работал врачом-интерном в Массачусетской больнице общего типа в Бостоне. Здесь он познакомился с Джозефом Голдстайном, который также работал врачом.

В 1968 г. Б. закончил интернатуру и стал работать адъюнктом в отделе наследственных заболеваний и болезней органов пищеварения Национального института артритов и обменных заболеваний. Здесь он исследовал метаболизм глутамина в лаборатории биохимии. В 1971 г. Б. стал ассистент-профессором медицины в

Юго-Западной медицинской школе Техасского университета в Далласе. На следующий год к нему присоединился Голдстайн, и исследователи начали изучать обмен холестерина, в частности при наследственной семейной гиперхолестеринемии.

Холестерин – это вещество из группы стеринов, имеющееся в мембранах кле

ток всех млекопитающих. Кроме того, оно является предшественником желчных кислот и стероидных гормонов. Холестерин синтезируется в организме, а также поступает с пищей и переносится кровью и лимфой в виде липопротеидов низкой плотности (ЛНП) – крупных сферических частиц с ядром из эфиров холестерина

и оболочкой из фосфолипидов и свободного холестерина. Благодаря этой гидрофильной (способной соединяться с водой) оболочке частицы ЛНП растворимы в крови. Во внешней оболочке содержится также крупный белок – апопротеин B-100. Когда холестерин в избыточных количествах накапливается в стенках кровено

сных сосудов, он может перекрывать кровоток, что приводит к инфаркту и инсульту.

Семейная гиперхолестеринемия – это генетическое заболевание, наследуемое по доминантному типу и характеризующееся чрезвычайно высоким уровнем в крови ЛНП и холестерина и отложением холестерина в тканях. У гетерозигот

ных больных (носителей только одного гена, вызывающего это заболевание) в возрасте между 30 и 40 годами развивается ишемическая болезнь сердца. Болеют преимущественно мужчины. Гетерозиготная форма гиперхолестеринемии в Америке и Европе встречается у одного из 500 человек, и у 85% больных к 60 годам

наблюдается развитие инфаркта миокарда. Более тяжелая гомозиготная форма, обусловленная наличием двух мутантных генов, встречается у одного из миллиона людей, и при ней сердечные приступы, как правило, возникают уже в детстве.

С помощью метода культивирования тканей Б. и Голдстайн вырастили клетк

и кожи больных семейной гиперхолестеринемией. В этих клетках они обнаружили необычайно высокий уровень фермента, определяющего скорость синтеза холестерина. Большая активность этого фермента и приводила к избытку холестерина. Исследователи показали также, что клетки таких больных плохо связывают ЛНП

. Это привело к открытию рецепторов к молекулам ЛНП на поверхности клеток.

При изучении механизмов, с помощью которых рецепторы ЛНП осуществляют регуляцию синтеза холестерина. Б., Голдстайн и их сотрудник Ричард Андерсон описали, каким образом апопротеиновая часть ЛНП связывается со специфическим

рецептором клеточной поверхности. Оказалось, что здесь происходит процесс, называемый рецепторно опосредованным эндоцитозом. При этом связывание комплекса ЛНП – холестерин происходит в углублениях клеточной мембраны, которые затем превращаются в пузырьки, отделяются от мембраны и переносят этот ком

плекс внутрь клетки. В дальнейшем оказалось, что сходный механизм обеспечивает и проникновение в клетку других крупных молекул – инсулина, железа, витамина B12, факторов роста, трансферрина и иммунных комплексов.

В клетке ЛНП распадаются и освобождают холестерин, под действием которого снижается

активность фермента, отвечающего за синтез нового холестерина, и повышается активность другого фермента, обеспечивающего депонирование этого вещества. Увеличение количества холестерина в клетке приводит также к торможению образования новых рецепторов ЛНП. Таким образом, в норме клетки обладают механ

измом, обеспечивающим равновесие между поглощением холестерина из пищевых продуктов и синтезом этого вещества в клетках.

В 1984 г. с помощью методов молекулярного клонирования Б. и Голдстайн определили нуклеотидную последовательность гена, отвечающего за синтез рецепторов ЛНП. Они описали несколь

ко генных мутаций, приводящих к семейной гиперхолестеринемии. Некоторые из них приводили к нарушению синтеза рецепторов ЛНП, другие – к тому, что эти рецепторы утрачивали способность связываться с ЛНП, третьи – к тому, что при связывании ЛНП необходимый сигнал для ферментных систем клетки не возника

Работа Б. и Голдстайна уже сейчас принесла ощутимые клинические результаты. Назначение больным гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (обладающих одним нормальным геном рецепторов ЛНП) таких лекарств, как компактин, мевиполин и др., может приводить к увеличению количества этих реце

пторов, синтезируемых под контролем неповрежденного гена, и снижению уровня ЛНП и холестерина в крови. Однако такие методы лечения неэффективны для больных с гомозиготной формой, так как у них вообще нет действующего гена рецепторов ЛНП. В 1984 г. была произведена экспериментальная пересадка печени

шестилетнему ребенку с такой формой заболевания, и, как и следовало из теории Б. и Голдстайна, благодаря наличию в пересаженной печени рецепторов ЛНП уровень холестерина в крови резко снизился.

В 1985 г. Б. и Голдстайну была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины за выдающи

еся открытия, касающиеся обмена холестерина и лечения нарушений уровня холестерина в крови.

В 80-х гг. Б. занимал пост профессора медицины и генетики и одновременно директора Центра генетических болезней в Юго-Западной медицинской школе Техасского университета. Кроме того, он являлся членом научн

ого совета клиническою фонда Джейн Коффин и консультантом в тресте Люсиль Марки. Он входил в редколлегию журналов «Атеросклероз» («Atheriosclerosis») и «Наука» («Science»). Б. – автор более 200 научных статей и глав в пособиях и один из редакторов труда «Метаболические основы наследственных заболева

ний» («The Metabolic Basis of Inherited Disease»).

В 1964 г. Б. женился на Алисе Лапен. В семье у них две дочери. Б. – заядлый яхтсмен и поклонник эстрадной музыки.

Б. совместно с Голдстайном удостоен Пфицеровской награды в области химии ферментов Американского химического общества (1976), наг

рады Лаунсбери Национальной академии наук (1979), международной награды Гарднеровского фонда (1981), премии Маттиа Института молекулярной биологии (1984) и премии Луизы Гросс-Хорвиц Колумбийского университета (1984). Он является членом Национальной академии наук, Американской академии наук и искусст