Бас-гитарист и лидер-вокалист, наиболее известный по группе альтернативного рока Primus.
Родился и вырос в Калифорнии в рабочей семье. В подростковом возрасте проникся рок-музыкой таких исполнителей как Led Zeppelin и Jimi Hendrix, чему поспособствовал его одноклассник Кирк Хэммет (позже ставший гитаристом Metallica). С четырнадцати лет играл на басу.
В 1986 году, при выборе бас-гитариста Metallica на место погибшего Клиффа Бёртона, Клейпул прошёл прослушивание, но не был выбран. Джеймс Хэтфилд аргументировал это (шутя) тем, что Лес не стал их басистом, так как играл слишком хорошо.
В 1980-х Клейпул играл в группе Blind Illusion, в которой так же играл Larry LaLonde. После записи альбома «Sane Asylum» (1988) Клейпул и LaLonde покинули Blind Illusion и основали Primus. С Primus к нему пришла широкая известность. Группа возглавляла альтернативный фестиваль Lollapalooza в 1993 году, появилась в телешоу Дэвида Леттермана и Конана О’Брайена в 1995, и даже выступила на фестивале «Woodstock '94». В середине 1990-х Клейпул записал альбом «Highball With The Devil» с проектом Les Claypool And The Holy Mackerel.
В 2000 году творческая активность Primus на время прекратилась. Лес Клейпул активно участвовал в прочих проектах. Он собрал коллектив «Les Claypool’s Frog Brigade» (совсем полное название: «Colonel Les Claypool’s Fearless Flying Frog Brigade»), с которым выпустил два концертных и один студийный альбом. Группа исполняла композиции таких групп, как Pink Floyd, King Crimson, и The Beatles. Клейпул назвал «Frog Brigade» группой своего «кризиса среднего возраста». В то же время Клейпул сотрудничал c коллективом Oysterhead.
Следующим проектом Леса Клейпула стал «Colonel Claypool's Bucket of Bernie Brains» (сокращённо «C2B3»). В нём приняли участие гитарист-виртуоз Buckethead, фанковый клавишник Bernie Worrell и бывший ударник Primus Brian Mantia. Их концерты были импровизированными шоу, без предварительных репетиций. На одном выступлении музыканты даже делали на сцене сэндвичи для публики.
В 2003 году Primus воссоединились для записи DVD/EP «Animals Should Not Try to Act Like People». После этого они отправились на 2 месяца в турне. С 2004 года дают нерегулярные концерты.
В 2005 году Клейпул выпустил видео «5 Gallons Of Diesel», с ретроспективой всех его работ вне группы Primus. Он также снял фильм «Electric Apricot», о выдуманной рок-группе.
В 2006 году вышел сольный альбом «Of Whales and Woe» и первая книга Клейпула «South of the Pumphouse»