Под влиянием отца – страстного любителя астрономии – Клайд еще в школьные годы начал самостоятельные наблюдения неба. Когда 2,25-дюймовый фабричный рефрактор перестал его удовлетворять, он сам отполировал 9-дюймовое зеркало и построил телескоп, используя старые детали от сельскохозяйственных и отцовского Бьюика 1910 года. С помощью этого телескопа Томбо сделал множество весьма качественных зарисовок Юпитера и Марса.
Некоторые из них послал в Ловелловскую обсерваторию во Флагстаффе (шт. Аризона), чтобы получить консультацию специалистов, после чего его пригласили на работу в обсерваторию. Ему предложили освоить наблюдения с новым 13-дюймовым фотографическим рефрактором. Томбо с радостью принял предложение и в 1929 включился в многолетнюю программу поиска планеты X за Нептуном, начатую еще в 1905 основателем обсерватории Персивалем Ловеллом.
Каждую ночь Томбо фотографировал различные участки неба, а днем, используя специальный двойной микроскоп (блинк-компаратор), сравнивал изображения одних и тех же участков, полученные в разные ночи, с интервалом от двух до семи дней, надеясь заметить медленное перемещение одной из сотен тысяч звездочек на фоне остальных светил: верный признак того, что это неизвестная далекая планета. Наконец, 18 февраля 1930, в 16 час по местному времени, сравнивая фотопластинки за 23 и 29 января, на которых была зафиксирована область близ звезды Дельта Близнецов, Томбо заметил смещение слабого звездообразного объекта 14,5 звездной величины. Последующие наблюдения подтвердили, что это новая планета. Официально об открытии девятой планеты Солнечной системы, названной Плутоном, было объявлено 13 марта 1930, в день 75-летия П.Ловелла, не дожившего до этого события. Большая личная роль Ловелла в организации поиска новой планеты была увековечена в ее названии, две первых буквы которого соответствуют инициалам известного астронома. В 1931 Томбо был награжден медалью им. Х.Джэксон-Гуилт Лондонского королевского астрономического общества.
В 1932 Томбо поступил в Канзасский университет и окончил его в 1936. Продолжал работать в Ловелловской обсерватории до 1943. Всего Томбо исследовал около 90 млн. звездных изображений. В ходе выполнения этой программы открыл шесть звездных скоплений (одно шаровое и 5 рассеянных), две новые кометы, 775 астероидов и много переменных звезд. Провел также исследование пространственного распределения галактик, обнаружив несколько десятков скоплений галактик и одно сверхскопление.
В 1943–1945 преподавал в Аризонском колледже во Флагстаффе (ныне университет Северной Аризоны), в 1945–1946 в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. С 1946 возглавлял отдел оптических измерений в Абердинской баллистической лаборатории в Лас-Крузесе (шт. Нью-Мексико), где в то время испытывали трофейные немецкие ракеты «Фау-2». В 1955 начал работать в университете штата Нью-Мексико (с 1965 в должности профессора), где создал «группу планетных исследований». Вместе с сотрудниками исследовал вращение Меркурия, эволюцию Большого Красного Пятна на Юпитере и разработал новые фотографические методы для поиска небольших спутников Земли. Благодаря его энергии астрономическое отделение этого университета приобрело высокий статус и в сотрудничестве с другими астрономами создало крупную обсерваторию Апаче-Пойнт в горах Сакраменто.
После выхода на пенсию в 1973 Томбо продолжал активную лекторскую деятельность и до конца жизни не прекращал наблюдений неба, используя самодельный 9-дюймовый телескоп, который по этой причине отказывался отдавать в музей.