Этьен Обер, профессор гражданского права из Тулузы, сделал быструю карьеру на духовном поприще. В 1338 г. он стал епископом Нуайона, в 1340 г. - епископом Клермона, в 1342 г. - кардинал-священником, в 1352 г. - кардинал-епископом Ости и Великим Пенитенциарием.
Конклав, состоявшийся после смерти Климент VI, был примечателен тем, что собравшиеся на нем кардиналы пообещали в случае избрания папой делиться властью и доходами с остальными членами Священной Коллегии. Этьен Обер дал согласие соблюдать уговор настолько, насколько он не противоречит церковным законам. Но, будучи избран папой, он сразу же объявил этот уговор недействительным, так как ущемляет права папы.
Этьен Обер стал править под именем Иннокентий VI. Он немедленно приступил к реформе курии, которая больше напоминала королевский двор чем центр христианства. Священникам, пребывавшим в Авиньоне в ожидании привилегий, было приказано возвращаться в свои приходы под угрозой отлучения от церкви. Кардиналам было предписано не выставлять напоказ роскошь. Однако успеха эти строгие меры не имели.
В середине XIV в. в Италии царил хаос. Рим бунтовал, территория Папского государства была захвачена мелкими князьками. Чтобы навести порядок и восстановить папское господство, Иннокентий послал в Италию армию наемников во главе с энергичным кардиналом Эгидием Альборносом. Тот заручился поддержкой Кола ди Риенци, а когда сенатор погиб во время беспорядков в 1354 г., кардинал подчинил Рим своей власти. Он опубликовал так называемую эгидианскую конституцию, которая регулировала правовые отношения на территории папского государства. Она сохраняла силу до наполеоновских времен. В первый день Пасхи 1355 г. Альборнос по поручению папы короновал императором Карла IV, взяв с него обязательство сразу по окончании церемонии покинуть Рим. Годом позже император издал "Золотую буллу", в которой торжественно заявил, что германский король является независимым от панской власти.
В 1360 г. при посредничестве Иннокентия VI в Бретиньи был заключен мир между Францией и Англией. Однако его усилия по восстановлению мира между Арагоном и Кастилией были бесплодны. Иннокентий начал строить в Авиньоне укрепления для защиты от пиратов, но прежде, чем работы были завершены, город подвергся набегу, и папе пришлось платить большой выкуп. Как и его предшественник, Иннокентий VI оказывал поддержку деятелям искусства и науки. В целом, несмотря на очередной расцвет кумовства, он считается самым успешным из Авиньонских пап.