Gапа Римский с 1644. Нунций в Испании (1626), кардинал (1629). Буллой «Zelo domus Dei» отверг Вестфальский мир 1648 как попирающий церковные законы, но протест папы был проигнорирован европейскими государствами. В 1653 издал буллу «Cum occasione”, осудившую пять положений янсенизма.
Получив степень бакалавра права, молодой Джованни Памфили поступил на службу в курию. Урбан VIII дал ему номинальный титул Антиохийского патриарха, а в 1626 г. сделал кардиналом. Конклав после смерти Урбана VIII был весьма бурным. Кандидатура кардинала Фиренцолы, друга Испании и врага Франции, была отклонена. За неимением лучшего, французские кардиналы остановились на кандидатуре Памфили, несмотря на его происпанские взгляды.
Иннокентий сделал кардиналом своего племянника Камилло, а его мать Олимпия Маидалькини, считавшаяся любовницей папы, имела огромное влияние на все дела и носила неофициальное прозвище Папесса. Вскоре после избрания Иннокентий X начал судебное преследование Антонио и Франческо Барберини, обвинив их в казнокрадстве. Кардиналы бежали во Францию под защиту Мазарини. В 1646 г. Иннокентий выпустил буллу, согласно которой кардинал, покинувший Папское государство без разрешения папы и не вернувшийся в течение полугода, мог быть лишен сана и всего имущества. Тем самым был подведен законодательный фундамент под конфискацию владений Барберини. Однако под угрозой военного вмешательства Франции беглецы были реабилитированы.
Во внешней политике Иннокентий выступал против решений Вестфальского мира 1648 г., закончившего Тридцатилетнюю войну, но его буллу европейские государи проигнорировали. Во время гражданской войны в Англии Иннокентий поддержал ирландских повстанцев, но посланный туда архиепископ Ринуччини в 1649 г. вернулся после подавления восстания Кромвелем ни с чем. Иннокентию также удалось немного расширить папские владения путем захвата маленького княжества Кастро. В доктринальной сфере получил известность декрет Иннокентия X, осуждавший янсенизм - религиозное направление, развивавшееся тогда во Франции.