При поддержке Мазарини была основана Королевская Академия живописи и скульптуры, а во французский театр пришла итальянская опера.
Старший сын небогатого сицилийца, Мазарини учился в иезуитском коллеже в Риме, изучал право в университетах Сапиенца и Алькалы. В 1623 стал капитаном папской армии и вскоре начал выполнять дипломатические поручения Урбана III. Посредничество Мазарини в переговорах о судьбе области и в деле о Мантуанском наследстве принесло ему широкую известность. Заслуги Мазарини обеспечили ему в 1632 место каноника, хотя он никогда не принимал священного сана. В 1634 его направили вице-легатом в Авиньон, а затем чрезвычайным нунцием в Париж, но вскоре он был отозван.
Ришелье обратил внимание Людовика XIII на молодого итальянца, и вскоре тот пригласил Мазарини к себе на службу. В 1639 он принял новое подданство, а в 1641 получил кардинальский сан. Оказывая поддержку Мазарини, Ришелье вряд ли смотрел на него как на преемника, однако уже на второй день после смерти всесильного министра, 5 декабря 1642 Людовик XIII ввел Мазарини в свой Совет. 14 мая 1643 король умер, оставив власть до совершеннолетия сына, Людовика XIV, регентскому совету, в состав которого входил и Мазарини. Анне Австрийской при поддержке Парижского парламента удалось аннулировать завещание мужа. Она стала единоличной регентшей, и Мазарини (которого связывала с ней любовь, а, возможно, и узы тайного брака) был назначен первым министром Франции.
Истощенная Тридцатилетней войной, страна переживала глубокий финансовый кризис. Ее потрясали крестьянские волнения и дворянские смуты («Заговор Важных», 1643). В 1648 был подписан Вестфальский мир, закреплявший претензии Франции на европейскую гегемонию, но война с Испанией продолжалась. Сторонник сильной власти, Мазарини продолжал политику Ришелье, направленную на укрепление монархии. В борьбе с Фрондой оппозиционным движением (1648-53), объявившим Мазарини врагом Франции, первый министр вновь проявил себя искусным дипломатом и мастером интриги. Не поддаваясь на язвительные нападки памфлетов-«мазаринад», умело играя на разобщенности своих противников, дважды покидая Францию и возвращаясь еще сильнее, чем прежде, Мазарини расправился с Фрондой. Он продолжил реформы, восстановил упраздненный в 1648 институт интендантов, ограничил полномочия парламентов, сдерживал притязания знати на власть, преследовал янсенизм.
В 1655-56 Испании удалось нанести Франции чувствительные поражения, что толкнуло Мазарини на союз с Кромвелем (1657-58). Последующие военные успехи позволили ему заключить в 1659 Пиренейский мир, который положил конец войне с Испанией и обеспечил гегемонию Франции в Европе. Мир был закреплен браком Людовика XIV с Марией Терезией испанской, дочерью Филиппа IV. Признавая за Францией роль арбитра, Швеция, Дания и Польша приглашали Мазарини в качестве посредника при заключении Северного мира (1660-61). Мазарини сколотил огромное состояние, завещав его Людовику XIV, но тот не согласился его принять. Во дворце кардинала в Париже была собрана уникальная коллекция произведений искусства. При поддержке Мазарини была основана Королевская Академия живописи и скульптуры, а во французский театр пришла итальянская опера.
Мазарини сознательно готовил малолетнего Людовика XIV к заседаниям Совета. Достигший совершеннолетия король сохранил за кардиналом всю полноту власти. Должность первого министра была упразднена лишь после смерти Мазарини.