С трехлетнего возраста выступал в водевилях со своим отцом.
Сын актера Уолтера Хьюстона, отец актрисы Анджелики Хьюстон, режиссера Дэнни Хьюстона и сценариста Тони Хьюстона. Бросил школу в 14 лет, чтобы стать боксером, и позднее выиграл любительский чемпионат Калифорнии в легком весе (в 1945 в результате скандальной драки уложил в больницу актера Эррола Флинна). В 19 лет дебютировал на сцене, но не выдержав оседлой жизни, уехал в Мексику, где служил офицером в кавалерии. В 1930 последовал за отцом в Голливуд, чтобы стать сценаристом. Не дождавшись успеха, уехал в Европу, где влачил полуголодное существование, зарабатывал уличным пением в Лондоне, ночуя в Гайд-Парке, изучал живопись в Париже. В 1938 Хьюстон вновь попытал счастья в Голливуде, на этот раз успешно. Написал сценарии к ряду классических картин, например, "Иезавель" (Jezebel, 1938) и др., трижды за два года выдвигался на премии "Оскар" как сценарист, в том числе за свой режиссерский дебют, "Мальтийский сокол" (The Maltese Falcon, 1941). После мелодрамы "В этом наша жизнь" (In This Our Life, 1942) он продолжил ту же тему блестящим триллером "Через Тихий океан" (Across the Pacific, 1942). Хьюстон любил розыгрыши, мужские развлечения, дружеские компании и выпивку, наложив отпечаток своего характера на большинство своих фильмов. Он был профессиональным рассказчиком и, не жертвуя стилем, опирался в своих картинах на крепкий литературный сценарий, яркий, остроумный диалог и актеров со столь же сильными индивидуальностями, как и его собственная. Сняв во время войны ряд документальных фильмов, Хьюстон с триумфом вернулся к художественному кино лентами "Сокровище Сьерра-Мадре" (The Treasure of the Sierra Madre, 1948, "Оскары" за сценарий и режиссуру) и "Ки Ларго" (Key Largo, 1948). Триллер "Асфальтовые джунгли" (The Asphalt Jungle, 1950, номинации за сценарий и режиссуру) был этапным фильмом в обращении Голливуда к реальной жизни и реальным персонажам. После изуродованной цензурой антивоенной картины "Алый знак доблести" (The Red Badge of Courage, 1951) и вызова, брошенного Хьюстоном Комиссии по расследованию антиамериканской деятельности, он уехал в Англию, где снял ряд своих шедевров. "Африканская королева" (The African Queen, 1951, номинации за сценарий и режиссуру) была нетрадиционным приключенческим фильмом, черпающим сюжетное напряжение не столько в опасностях войны и африканских джунглей, сколько в столкновении двух ярких противоположных индивидуальностей. Фильм остается классикой жанра. Фильм "Мулен Руж" (Moulin Rouge, 1952, номинации за режиссуру и лучший фильм) о жизни художника Тулуз-Лотрека был визуально основан на его рисунках и яркими красками воссоздал атмосферу Монмартра в конце 20 века. Картина "Одолеть дьявола" (Beat the Devil, 1953) с блеском пародировала гангстерское кино, экранный образ Хамфри Богарта и ряд традиционных для Хьюстона тем. "Моби Дик" (Moby Dick, 1956), еще один классический приключенческий фильм, был визуально стилизован под старые морские гравюры. Финальный поединок с белым китом производил захватывающее впечатление и являлся технически виртуозным для того времени. Продолжив работу в Голливуде с 1957 фильмом "Бог знает, мистер Аллисон" (Heaven Knows, Mr. Allison, номинация за сценарий), Хьюстон тем не менее проводил большую часть времени в Ирландии, где занимался живописью и выращивал лошадей (позднее, в 70-е годы, он переехал в Мексику). Среди его последующих картин выделяются драма "Неприкаянные" (The Misfits, 1961), детектив "Список Адриана Мессенджера" (The List of Adrian Messenger, 1963), сюрреалистический вестерн "Жизнь и времена судьи Роя Бина" (The Life and Times of Judge Roy Bean, 1972) и еще один классический приключенческий фильм, "Человек, который хотел быть королем" (The Man Who Would Be King, 1975, номинация за сценарий). Сыграв небольшие роли в ряде собственных фильмов, он начал в 70-е годы много сниматься у других режиссеров. Выдвигался на "Оскар" как актер за фильм "Кардинал" (The Cardinal, 1963). Среди его лучших ролей - респектабельный гангстер в фильме Романа Поланского "Китайский квартал" (Chinatown, 1974).Хотя многие поздние ленты Хьюстона были неудачными, он достойно з
акончил свой творческий путь драмой "Под вулканом" (Under the Volcano, 1984), пародийным гангстерским триллером "Честь семьи Прицци" (Prizzi's Honor, 1985, номинация за режиссуру) и давно задуманной, поэтичной экранизацией рассказа Джеймса Джойса "Мертвые" (The Dead, 1987). Перед самой смертью участвовал, как сценарист и исполнительный продюсер, в работе над фильмом "Мистер Норт" (Mr. North, 1988) по роману Торнтона Уайлдера "Теофил Норт". Фильм был поставлен его младшим сыном Дэнни Хьюстоном. Скончался 28.08.1987 г.