Политический деятель, ученый-экономист, член-корреспондент АН СССР (1953, лишён звания в 1962, восстановлен в 1991).
В 1926 г. окончил юридический факультет Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова. С 1926 г. в органах юстиции. С 1929 г. на научной работе. В 1931—1933 гг. учился на агрономическом факультете Института красной профессуры. В 1933—1935 гг. работает в политотделе одного из сибирских совхозов. Обратил на себя внимание публикацией ряда статей и был приглашен в Институт экономики Академии наук СССР. С 1935 г. в аппарате ЦК ВКП(б) (Отдел науки). С 1938 г. — учёный секретарь Института экономики АН СССР.
В первые дни войны он ушёл на фронт в составе московского ополчения, хотя имел бронь, как профессор, и возможность поехать в Казахстан директором Института экономики. С 1941 г. по 1946 год в Советской Армии, генерал-майор (1945 г.), 20 боевых наград. В 1946—1947 гг. редактор газеты «Правда». С 1947 г. в аппарате ЦК ВКП(б): первый зам. нач. Управления пропаганды и агитации, зав. Отделом, инспектор.
В присутствии Сталина выступил с резкой критикой Т. Д. Лысенко. Сталин его не поддержал, однако привлёк к работе над учебником политэкономии, что стало началом его карьеры в ЦК партии.
В 1952—1956 главный редактор «Правды», в 1955—1957 секретарь ЦК КПСС. В 1956—1957 министр иностранных дел СССР. В своём выступлении на ХХ съезде КПСС призывал к насильственному экспорту социализма за пределы СССР. В то же время участвовал в подготовке доклада Хрущёва «О культе личности и его последствиях», однако подготовленный вариант доклада был существенно изменён.
Когда Маленков, Молотов и Каганович в июне 1957 попытались сместить Хрущёва на заседании Президиума ЦК КПСС, Шепилов, к удивлению Хрущёва, считавшего Шепилова своим ставленником, поддержал направленную против него критику. В результате поражения данной группировки на последовавшем Пленуме ЦК КПСС родилась формулировка «антипартийная группа Молотова, Маленкова, Кагановича и примкнувшего к ним Шепилова». Шепилов был освобождён от всех партийных и государственных должностей. С 1957 г. директор, зам. директора Института экономики АН Киргизской ССР, с 1960 г. — в Главном архивном управлении при Совмине СССР.
Так как клише «и примкнувший к ним Шепилов» активно муссировалось в прессе, появился анекдот: «Самая длинная фамилия — Ипримкнувшийкнимшепилов»; когда водку делили «на троих», четвёртый собутыльник прозывался «Шепиловым» и т. п. Благодаря этой фразе имя партийного функционера узнали милионы советских граждан. Собственные воспоминания Шепилова полемически озаглавлены «Непримкнувший»; они резко критичны по отношению к Хрущёву.
Сам Шепилов, согласно воспоминаниям, считает дело сфабрикованным, Он был исключен из партии в 1962, восстановлен в 1976, а в 1991 года восстановлен в Академии наук СССР. С 1982 г. на пенсии.