Артем Тотолян

Биография

Почетный член Микробиологического общества Чехии и Словакии (1995), эксперт ВОЗ по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям (1984), член президиума правления Общества микробиологов и эпидемиологов РФ (1986), председатель и заместитель председателя Санкт-Петербургского отделения Общества микробиологов и эпидемиологов (1988-1999), организатор XII (Санкт-Петербург, 1993) и президент XIII (Париж, 1996) Международных симпозиумов по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям, член редколлегии журналов “Folia Veterinaria” (с 2000 года), “Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии” (с 1983 года), “Молекулярная генетика, микробиология, вирусология” (1986-1995).
Заслуженный деятель науки Российской Федерации (1999), награжден орденом “Знак Почета” (1971), дипломом и серебряной медалью Российской академии естественных наук (1998), дипломом Центра наук о здоровье Университета Оклахомы (США, 2002).

Родился 25 сентября 1929 года в городе Ленинакан Армянской ССР. Отец - Тотолян Акоп Арутюнович (1892-1978). Мать - Тотолян (Зурабян) Мария Никогосовна (1900-1995). Супруга - Туманян Сурма Ареговна (1931 г. рожд.). Дочь - Тотолян Анаит Артемьевна (1954 г. рожд.). Сын - Тотолян Арег Артемьевич (1958 г. рожд.).

В 1954 году окончил лечебный факультет Ереванского государственного медицинского института.

Работал заведующим баклабораторией санитарно-эпидемиологической станции в Армении (1954-1957), занимался диагностикой кишечных инфекций, дифтерии, коклюша, венерических заболеваний, бруцеллеза, бактериологическим обследованием продуктов, воды и работников объектов питания. С 1957 по 1960 год проходил обучение в аспирантуре по микробиологии в НИИ экспериментальной медицины АМН СССР (Ленинград). После ее окончания последовательно трудился младшим научным сотрудником отдела микробиологии (1960-1964) этого же НИИ и далее старшим научным сотрудником (1964-1972), заместителем директора по научной работе (1966-1988), руководителем лаборатории генетики микроорганизмов (1972-1987), руководителем отдела молекулярной биологии (1987-1989), руководителем отдела молекулярной микробиологии (с 1990 года по настоящее время). С 1984 года возглавляет Национальный центр ВОЗ по стрептококкам (на базе лаборатории генетики микроорганизмов и отдела молекулярной микробиологии НИИЭМ РАМН).

Защитил кандидатскую диссертацию в 1961 году, докторскую - в 1980 году.

В результате его исследований установлено весьма широкое распространение лизогении, полноценной и дефектной, среди стрептококков группы А, взаимосвязь между этим признаком и способностью микробов продуцировать эритрогенный токсин и бактериоцины, а также широкое участие фагов в генетическом обмене, в том числе и факторами патогенности.

Вместе со своими сотрудниками и учениками А.А.Тотолян впервые описал два класса плазмид: первый представлен криптическими плазмидами низкой молекулярной массы, а второй - плазмидами MLS лекарственной устойчивости с уникальными по протяженности (от 40 до 80% контурной длины) инвертированными повторами. Показал их роль в экспрессии ряда признаков вирулентности, в восстановлении Rec-фенотипа. На их основе созданы одно- и двурепликонные векторы для внутри- и межвидового, а также межродового обмена. На основе этих и литературных данных выдвинута гипотеза о ведущей роли внехромосомных и трансмиссивных генетических элементов (профаги, плазмиды, транспозоны, инвертированные последовательности) в формировании вирулентного фенотипа стрептококков.

Участвовал в работах по физическому картированию и секвенированию генома стрептококка, по итогам которых построена первая генетическая карта стрептококка типа M1 и сопоставлены геномы разных типов стрептококка группы А. Обнаружена выраженная консервативность в организации их структуры при высокой степени геномного полиморфизма преимущественно за счет числа и типа ДНК-вставок в геном. Это оказалось справедливым для геномов стрептококков других серогрупп, преимущественно стрептококков группы В, на примере которых разрабатывается комплекс молекулярно-генетических подходов: секвенирование, PCR разных видов, анализ длин и подвижности рестрикционных фрагментов, гибридизационный анализ, риботипирование.

А.А. Тотоляном дана полная характеристика наиболее значительного участка генома стрептококка группы А - «острова вирулентности», включающего гены нескольких белков, участвующих в патогенности за счет взаимодействия с фибриногеном, комплементом и иммуноглобулинами. Обоснованы представления о различиях в структуре «островов вирулентности» стрептококков разных экотипов, обладающих или нет фибронектин-связывающей и липопротеиназной активностями. Охарактеризованы гены, кодирующие указанные виды активности.

А.А. Тотолян выявил, что ряд признаков патогенности может дублироваться разными генами, участие которых, по-видимому, необходимо микробу для гарантированной реализации того или иного фенотипа в системе “паразит-хозяин”. Сконструировал векторные системы, способные инактивировать функцию конкретного гена за счет инсерционного мутагенеза при трансформации стрептококка. Такой подход позволил выявить роль того или иного гена и его фрагментов в патогенности стрептококков групп A и B. Таким образом изучены гены, кодирующие С5а-пептидазу (блокирование фагоцитоза), глутамин-синтетазу (синтез пептидогликана микроба), фактор агрегации (участие в адгезии микроба) и 3-антиген вирулентности. Одновременно это позволило получить и охарактеризовать ряд рекомбинантных полипептидов и приступить к созданию экспериментальных полипептидных вакцин против стрептококков.

Выдвинута и обоснована концепция о ведущей роли поверхностных белков стрептококка в многообразии нозологических форм заболеваний, поскольку именно ими определяются начальные фазы агрессивности микроба: избирательная адгезивность, колонизация тканей, инвазивность, формирование микробного очага. Наиболее значительные результаты этих модельных исследований касаются генетических доказательств инициирующей роли поверхностных иммуноглобулиновых Fc рецепторов из семейства М-подобных белков в генезе иммунопатологических процессов стрептококковой этиологии (гломерулонефрит и ревматическая болезнь сердца), описаны условия и этапы их формирования: деструктивно-дегенеративным изменениям в органах и тканях предшествуют синтез больших количеств анти-IgG, депозиция IgG и комплемента, и индукция ряда провоспалительных цитокинов.

В модельных опытах на мышах выявлены механизмы смешанных вирус-бактериальных инфекций, природа которых состоит во встраивании вирусного гемагглютинина (за счет вирус-специфического синтеза в инфицированных клетках) и тем самым в резком увеличении уровня адгезии стрептококка к инфицированным клеткам.

При изучении генетики стрептококков С и G, продуцентов семейства белков G, разработаны подходы их генетической дискриминации и показано существование трех типов природных белков G, различающихся по аффинности в отношении IgG и сывороточного альбумина человека, созданы препараты рекомбинантных рецепторных белков в качестве биотехнологических диагностических реагентов и разработаны подходы их аффинной хроматографии на основе высокоемких монолитных сорбентов. На этой модели показана возможность изучения комплементарных лиганд-рецепторных многоцентровых взаимодействий белковых молекул.

А.А. Тотолян — автор более 300 публикаций, из них около 100 в иностранных журналах и трудах. Наиболее важные из них: “Стрептококковая инфекция” (1978), “Inverted repeates on plasmids determining resistance to MLS antibiotics in group A streptococci” (1979), “Adherence of GAS to epithelial cells in tissue culture” (1980), “Новый класс криптических плазмид стрептококка группы А и их использование в качестве векторных репликонов” (1983), “The genetic control of virulence in group A streptococci” (1984), “Anti-IgG-allotypic specificities of spontaneously occuring anti-IgG” (1985), “Стрептококковая патология - актуальная проблема современного здравоохранения” (1990), “Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней” (1993), “M-like, Immunoglobulin-Binding Protein of Streptococcus pyogenes Type M-15” (1994), “Triggering of renal tissue damage in the rabbit by IgGFc-receptor positive group A streptococci” (1998), “Streptococcal opacity factor: A family of bifunctional proteins with lipoproteinase and fibronectin-binding activities” (2000), “Критический анализ предполагаемых механизмов патогенеза постстрептококкового гломерулонефрита” (2001), “Изучение генетических основ патогенности стрептококков групп А и В” (2001).

Под руководством А.А. Тотоляна и его при консультации защищено 5 докторских и 22 кандидатских диссертаций.

В 1984 году он избран членом-корреспондентом АМН СССР, а в 1993 году - действительным членом РАМН. Профессор по специальности “микробиология” (1983).

Почетный член Микробиологического общества Чехии и Словакии (1995), эксперт ВОЗ по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям (1984), член президиума правления Общества микробиологов и эпидемиологов РФ (1986), председатель и заместитель председателя Санкт-Петербургского отделения Общества микробиологов и эпидемиологов (1988-1999), организатор XII (Санкт-Петербург, 1993) и президент XIII (Париж, 1996) Международных симпозиумов по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям, член редколлегии журналов “Folia Veterinaria” (с 2000 года), “Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии” (с 1983 года), “Молекулярная генетика, микробиология, вирусология” (1986-1995).

Заслуженный деятель науки Российской Федерации (1999), награжден орденом “Знак Почета” (1971), дипломом и серебряной медалью Российской академии естественных наук (1998), дипломом Центра наук о здоровье Университета Оклахомы (США, 2002).

Увлекается тематической филателией, музыкальные предпочтения: классическая музыка.

Живет и работает в Санкт-Петербурге.