В 1881 поступил в Университет Коимбры. Сначала он думал о карьере инженера, но потом перевелся на медицинский факультет и в 1899 закончил, получив степень доктора медицины.
Выбрав в качестве специализации неврологию, Мониш уехал в Париж, где прошел практику у лучших специалистов по неврологии и психиатрии.
В 1902 он стал профессором в университете Коимбры, а в 1911 возглавил кафедру неврологии во вновь образованном университете в Лиссабоне.
Будучи еще молодым, Мониш отдал дань политике. С 1903 по 1917 он несколько раз избирался депутатом парламента, в 1917–1918 был послом Португалии в Испании, потом министром иностранных дел. Возглавлял делегацию Португалии на подписании Версальского мирного договора. После 1919 отошел от политики после ссоры, закончившейся дуэлью.
Его первые научные исследования посвящены использованию рентгеновских лучей в неврологии. В те годы был распространен метод исследования кровеносных сосудов мозга с помощью введения воздуха (метод американского ученого Уолтера Дэнди). Мониш искал более легкий и менее травмирующий способ исследований. После нескольких лет экспериментов в 1927 он продемонстрировал метод церебральной ангиографии – рентгенологического исследования кровеносных сосудов мозга путем введения в них рентгеноконтрастного вещества (йода), это делало их отчетливо различимыми на фоне окружающих тканей.
Но не открытие ангиографии принесло Монишу всемирную славу и Нобелевскую премию, а его работы над новым методом лечения неврологических заболеваний. Этот метод получил название префронтальной лейкотомии (разрез белого вещества переднего мозга), эту операцию часто называют лоботомией.
В 1935 на Втором Всемирном Неврологическом конгрессе познакомился с работами физиологов Карлайла Джакобсена и Джона Фултона, применявших новый тогда еще метод лейкотомии в лечении шимпанзе, страдающих нервными расстройствами.
Полученные ими результаты приводили к мысли, что подобная операция могла бы значительно облегчить состояние людей, страдающих психическими расстройствами.
Первая префронтальная лоботомия была проведена Эганом Монишем и его ассистентом Алмейдо Лимой 12 ноября 1935. Их пациенткой стала женщина, много лет содержавшаяся в психиатрической больнице тюремного типа.
Мониш и Лима продолжали оперировать: из 20 человек, подвергшихся лейкотомии, у 13, страдавших депрессивно-маниакальным синдромом, наблюдалось значительное улучшение состояния. Из 7 пациентов, госпитализированных с диагнозом шизофрения, улучшение наступило только у двоих, после операции пациенты становились более апатичными, чем он ожидал.
Метод, предложенный Монишем, был далек от совершенства, но легко применим на практике. Его первый отчет попался на глаза Уолтеру Фриману, главе кафедры неврологии Университета Джорджа Вашингтона, и Джеймсу Уоттсу, главе кафедры хирургии того же университета. Они сразу оценили его достоинства, и с 1948 по 1957 только Фриман провел более 2400 лоботомий. Радикальная операция позволяла восстанавливать до приемлемого уровня психику людей, страдавших депрессиями, навязчивыми идеями, маниями преследования
В 1949 Эган Мониш получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытие терапевтического воздействия лейкотомии при некоторых психических заболеваниях»
Почетный доктор университетов Бордо и Лиона, член Медицинской академии (Париж), Медицинской Академии (Мадрид), почетный член Общества Британских хирургов-неврологов, почетный член Британского Королевского медицинского общества, Национальной Академии медицины в Рио де Жанейро, Американского Неврологического Общества.
Основные труды: Физиологические и патологические аспекты сексуальной жизни (Physiological and pathological aspects of sex life), Coimbra, 1901; Церебральная ангиография, ее применение и результаты в анатомии, физиологии и клинике (Cerebral angiography, its applications and results in anatomy, physiology, and clinic), Paris, 1934; Префронтальная лейкотомия. Хирургическое лечение некоторых форм психоза (Prefrontal leucotomy. Surgical treatment of certain psychoses) Torino, 1937.